Per capire come funzionano i tumori, oltre ad osservare le cellule che li compongono dobbiamo guardare anche all’ambiente in cui questa massa si sviluppa: la matrice extracellulare, una vera e propria impalcatura che tiene i nostri organi al loro posto. La matrice extracellulare è per lo più fatta di un groviglio di corde di collagene.
Gli Scienziatimatti di oggi, confermando quanto osservato già da molti altri, hanno visto che le fibre di collagene intorno ad un melanoma in un topo diventano più lineari vicino al tumore, mentre restano ondulate man mano che ci si allontana tumore. L’ipotesi che attualmente va per la maggiore è che fibre dritte rendano più facile per le cellule tumorali allontanarsi dal tumore e formare metastasi.
I ricercatori hanno guardato al microscopio le fibre di collagene (in giallo) intorno ad un melanoma (le cellule magenta sono il tumore). Dobbiamo fare uno sforzo di immaginazione: il tumore è in tre dimensioni e per rendere questo su un’immagine in 2D gli Scienziatimatti hanno costruito un video dove ad ogni immagine si entra un po’ più in profondità nel tessuto. All’inizio, quando vediamo solo fibre gialle, siamo lontani dal tumore e le fibre sono ondulate. Appena prima di arrivare alle cellule vediamo che le corde diventano dritte, come se fossero state tirate (da Fischer et al. 2021).
Per verificare questa teoria sarebbe utile poter stampare in laboratorio delle mini-corde con forme diverse. Le impalcature di collagene sono spesse circa 200 nanometri (cioè 350 volte meno dello spessore di un capello!!) e le normali stampanti 3D non possono creare oggetti così piccoli. I nostri eroi hanno allora convertito un potente microscopio in stampante 3D, unendo così il potere di ingrandimento del microscopio alla versatilità delle stampanti 3D.
Dopo aver stampato fibre dritte e fibre ondulate, vi hanno lasciato migrare sopra delle cellule.
In alto uno schema per chiarire i termini che descrivono le onde.
Sotto vediamo le cellule su onde o linee stampate dagli Scienziatimatti. Lo scheletro di actina è marcato in rosso, il nucleo in blu e l’apparato di Golgi in verde. La linea immaginaria che unisce il centro del nucleo con il centro dell’apparato di Golgi ci dice in che direzione sta andando la cellula (riadattato da Fischer et al. 2021).
Sulle fibre dritte le cellule si spostano seguendo le fibre, come se si stessero arrampicando su delle corde. Sulle fibre ondulate invece le cose si complicano:
- con onde piccole, le cellule continuano a migrare nel verso della lunghezza delle fibre;
- quando le onde sono alte come quelle di un mare in tempesta, le cellule provano a seguire le corde nel verso della lunghezza, ma spesso “saltano” da una fibra all’altra come se fossero spinte dalle onde.
Delle cellule di tumore ovarico (HEY-T30) migrano sulle linee o sulle onde stampate. Sulle linee (in alto a sinistra) o sulle onde piccole (ampiezza 7.5 µm) le cellule si spostano lungo l’asse delle corde. Quando l’ampiezza dell’onda è massima (30 µm) le cellule non vanno più solo a destra o a sinistra, ma si spostano anche in alto e in basso (da Fischer et al. 2021).
In genere, quando una cellula si muove, l’actina, l’equivalente dei nostri muscoli e tendini, si concentra sul davanti e comincia a scorrere verso il retro generando un flusso retrogrado di actina. L’actina è attaccata alle adesioni focali (i piedi della cellula), che a loro volta sono ben piantate per terra. L’effetto finale è quello di un cingolato: la cellula avanza, spinta dal flusso di actina che preme sulle adesioni focali.
A sinistra: foto di una cellula detta fibroblasto che si muove verso il basso. In bianco vediamo il citoscheletro d’actina. Le linee colorate di bianco più intenso sono i cavi di actina collegati alle adesioni focali. A destra nell’ingrandimento: tra i grandi cavi di actina vediamo dei filamenti di actina più piccoli che scorrono all’indietro formado il flusso retrogrado di actina che farà avanzare la cellula.
Nel caso di corde dritte, le adesioni focali si formano lungo le corde, quindi è facilmente intuibile in che direzione si muoverà la cellula.
Sulle onde invece le adesioni focali spingeranno la cellula verso la cresta dell’onda o a seguire la corda. La cellula sarà sempre combattuta su quale direzione prendere.
Effettivamente, perciò, il movimento lungo una linea dritta sembra più efficiente di quello lungo le onde. Ma solo le onde troppo alte sono problematiche. Le onde piccole non sono distinguibili dalle linee dritte.
Quand’è che un’onda può essere considerata abbastanza alta da disturbare la migrazione delle cellule?
Dipende dal tipo di cellule: le cellule tumorali più aggressive possono hanno uno scheletro di actina più contrattile (più forte) che permette loro di continuare a spostarsi lungo le linee anche in caso di onde alte!
In conclusione, gli Scienziatimatti ci hanno descritto il nesso tra la capacità di contrazione delle cellule e la forma delle fibre di collagene, indispensabile per capire come si formano le metastasi.
Il modello proposto dagli Scienziatimatti (riadattato da Fischer et al. 2021):
1 – Una cellula che si sposta su un pavimento liscio si “polarizzerà” in una direzione casuale ed il flusso retrogrado di actina giuderà la cellula verso la direzione scelta casualmente.
2 – Lungo delle linee, la cellula formerà delle adesioni focali orientate nel verso delle fibre e quindi si muoverà su o giù, mai a destra o a sinistra.
3 – Quando le line sono ondulate e le onde sono parecchio alte, le adesioni focali che si formano lungo le corde vengono collegate dall’actina nel verso della lunghezza delle onde, ma anche nel verso dell’altezza delle onde. La cellula sarà quindi tirata un po’ in tutte le direzioni.
4 – Se le onde sono abbastanza piccole, le adesioni focali si formeranno nel verso della lunghezza della cellula, come succede sulle linee dritte, quindi la cellula si sposterà o verso l’alto o verso il basso.
Qui il link alla ricerca originale: https://doi.org/10.1073/pnas.2021135118
Oh noo! L’articolo è a pagamento! Speriamo che sci-hub continui ad aiutarci! Ma è illegale?(?) 😀
Scienziati Matti 
circa 200 nanometri (cioè 350 volte meno dello spessore di un capello!!)
Cioè da una a due volte più grosse dei miei capelli…
Quindi, se ho capito bene, più le onde sono tempestose e più è difficile la metastasi, giusto? E quindi la domanda è d’obbligo: esiste (o, almeno, è concepibile) la possibilità di intervenire tempestando le onde?
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Purtroppo per ora non esistono terapie di routine che mirano alla matrice extracellulare. Una cosa interessante che non ho riportato, ma che nell’articolo originale viene analizzata è che le fibre di collagene sono più lineari anche in persone obese. L’obesità potrebbe quindi essere un fattore di rischio per le metastasi nel caso che si sviluppi un tumore. Quindi visto che la matrice extracellulare “sana” è di per sé ondulata e funge da barriera contro le metastasi, una possibilità di intervento potrebbe essere di agire sugli stili di vita per evitare tutto ciò che altera lo stato normale del collagene… un po’ la scoperta dell’acqua calda, insomma 🙂
Comunque anni fa era partita una sperimentazione sugli inibitori delle metalloproteinasi, enzimi che tagliano le fibre di collagene e che aiutano le cellule tumorali a spostarsi “a colpi di macete” nella giungla di fibre. Sembrava che senza questi enzimi le cellule tumorali dovessero restare immobili, e invece si è scoperto che queste maledette sono molto adattabili e si possono muovere comprimendosi e allungandosi in modo da passare anche tra due fibre di collagene molto vicine senza bisogno di tagliarle.
Questo articolo potrebbe dire che succede la stessa cosa se si interviene sulla linearità del collagene perché basta che le cellule diventino più contrattili per muoversi anche sulle onde.
Esisterà una ampiezza tale da bloccare completamente i movimenti? Sembra paradossale, ma non abbiamo così tante conoscenze sulla matrice extracellulare “sana” perché in genere si analizzano i malati, non i sani. Quindi chissà, magari è possibile che certe persone abbiano naturalmente delle fibre più attorcigliate e questo le rende più resistenti alle metastasi.
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Bastarde! D’altra parte c’era scritto già nel vangelo: “I figli delle tenebre sono più scaltri dei figli della luce”. Quindi l’unica è agire sui figli della luce, che si sveglino un po’ anche loro. Oltre a continuare a prendere a randellate sulle gengive i figli delle tenebre, beninteso.
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