Neuroni

Malattie neurodegenerative: vi shPIEZO in due!

Uno degli organi più complessi del nostro corpo è senza dubbio il cervello. È un supercomputer senza eguali, in grado di immagazzinare quantità enormi di dati e richiamarli a piacimento. Memorizza qualsiasi genere di informazioni, dalle immagini alle emozioni, anche se non sappiamo come fa. Insomma, è un capolavoro tecnico-informatico! 

Purtroppo con l’età il rischio di malattie neurodegenerative aumenta e la memoria peggiora sempre di più. Per di più sappiamo che in genere i danni al cervello sono permanenti. Infatti, mentre quasi tutti gli altri organi possono auto-ripararsi producendo cellule nuove in risposta ad un danno, nel cervello questa capacità è praticamente assente.

Capire come mai le cellule nervose hanno bloccato la loro capacità di riprodursi in risposta ai danni potrebbe essere un’arma contro le malattie neurodegenerative.

Gli Scienziatimatti di oggi hanno perciò deciso di studiare un tipo quasi sconosciuto di cellule del cervello, le cellule progenitori degli oligodendrocitici, o più semplicemente, le OPC (dall’inglese “oligodendrocyte progenitor cells”), che, sembra, possono dividersi anche nei cervelli adulti.

Ed in effetti le OPC nel cervello di ratti giovani si riproducevano (proliferavano). Le stesse cellule però non si dividevano più una volta che i ratti invecchiavano. 

Sbalorditivamente, se le OPC venivano prese dal cervello di un ratto anziano e trapiantate dentro il cervello di un ratto giovane, allora ricominciavano a proliferare!

Queste sono foto di pezzetti di cervello di ratto fatte 14 giorni dopo il trapianto di cellule. Per riconoscerle, le cellule trapiantate sono marcate in verde (grazie alla proteina GFP). In rosso c’è OLIG2, una proteina che esiste solo sulle OPC. Infine, EdU (in grigio, indicato da freccette blu per facilitarci l’osservazione) ci dice quali cellule si stanno dividendo. A sinistra abbiamo le OPC di ratti giovani (nOPC – Neonatal OPC) trapiantate in altri cervelli giovani (nCNS) ed a destra ci sono cellule di ratti anziani (aOPC) trapiantate in cervelli giovani (nCNS). Le cellule in proliferazione (colorate con EdU) sono state contate ed il risultato è il grafico che vediamo nell’immagine. Dopo il trapianto in cervelli giovani, le cellule giovani e le cellule anziane proliferano in ugual misura. La barra bianca è lunga 50 µm (da Segel et al. 2019).

Quindi ci deve essere qualcosa nel ratto anziano che impedisce alle OPC di riprodursi. 

Una differenza tra cervelli giovani e cervelli anziani è la consistenza dell’organo: più si invecchia e più il cervello si irrigidisce. Che la rigidità sia la causa della mancata proliferazione?

Le OPC estratte da un cervello anziano sono state messe su una superficie soffice e… Bingo! Le OPC anziane ricominciavano a comportarsi come le OPC giovani. Viceversa, se le OPC giovani venivano messe su una superficie rigida, queste invecchiavano di colpo e smettevano di proliferare.

I ricercatori hanno estratto OPC da cervelli anziani (aOPC, riga in alto) o da cervelli giovani (nOPC, riga in basso), poi le hanno messe su una superficie rigida (stiff, a sinistra) o su una superficie soffice (soft, a destra). Sox10, una proteina che hanno soltanto le OPC è stata colorata in rosso. Tra le OPC, quelle che si stanno dividendo sono colorate in verde (EdU). Vediamo che sia le OPC anziane che quelle giovani si dividono di più quando sono su superfici morbide (nella colonna di destra ci sono più cellule verdi).  La linea bianca stavolta indica 40 µm (da Segel et al. 2019).

Tutto questo è affascinante, ma si può far tornare soffice un cervello anziano? Purtroppo una volta che un organo è diventato rigido è molto difficile tornare indietro. 

Se vogliamo intervenire sulle OPC allora dobbiamo capire più di preciso cosa succede alle cellule quando il cervello si indurisce. 

A sinistra vediamo PIEZO1 (celeste) chiuso che non lascia passare lo ione Calcio ( Ca²+) dentro la cellula. A destra invece PIEZO1 è aperto e lo ione calcio entra nella cellula attraversando i fosfolipidi della membrana plasmatica.

I nostri scienziati si sono così imbattuti in PIEZO1, una proteina che si attiva su superfici rigide. PIEZO1 è un canale transmembrana, ovvero una proteina che attraversa la membrana plasmatica da un lato all’altro e che quando si attiva si apre e fa entrare nella cellula un segnale molto usato dai neuroni, lo ione Ca²+ (Calcio), bloccando così la proliferazione. I ricercatori hanno visto che man mano che le OPC invecchiavano, PIEZO1 aumentava e, come se non bastasse, restava aperto più a lungo nei cervelli anziani per via dell’ambiente più rigido.

Eliminando PIEZO1 dalle OPC di ratti anziani con mirabolanti tecniche di ingegneria genetica, le OPC dentro i cervelli anziani ricominciavano a dividersi in risposta ad un danno neurodegenerativo!

Grazie ad un virus modificato geneticamente (Adeno Associated Virus, AAV), gli Scienziatimatti hanno tolto PIEZO1 dalle OPC (AAV Piezo1 KD, dal nome della tecnica “KnockDown”). Come controllo sono stati usati dei virus modificati geneticamente, ma inefficaci nei confronti di PIEZO1 (AAV NT).
I ricercatori hanno poi generato un danno nel cervello di ratti anziani che ha causato la perdita della mielina (come succede nella sclerosi multipla) e, come possiamo vedere dalle immagini, i topi anziani da cui è stato eliminato PIEZO1 sono stati in grado di riparare parzialmente il danno producendo nuova mielina (in rosso) nella zona danneggiata (indicata da una linea bianca). La scala di riferimento indica 100 µm (da Segel et al. 2019).

A volte la scienza vera è addirittura più incredibile di quella che vediamo nei film! Grazie agli Scienziatimatti di oggi, siamo un passo più vicini alla cura delle malattie neurodegenerative!


Qui il link alla ricerca originale: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1484-9

Ops, l’articolo è a pagamento! Ricordiamo ai nostri lettori di non usare sci-hub per accedere all’articolo! Molto meglio pagare di nuovo per leggere un lavoro che è stato portato avanti grazie anche ai soldi delle nostre tasse 😉

Mi sono ricordato di dimenticarmi una cosa!

Ben ritrovati su Scienziatimatti, pronti per un 2019 ricco di scienza!!

Quanti ricordi ci ha lasciato il 2018? Eeee, domanda più strana, quanti ricordi ci siamo scordati nel 2018?

Pensando all’anno appena trascorso ricorderemo forse i momenti più emozionanti, più tristi, o più felici, insomma, le cose più importanti. Se archiviassimo semplicemente tutto quello che ci capita usando il nostro cervello come un computer qualunque, come potremmo sapere quali cose sono importanti e quali non lo sono? Questo è ciò che si sono chiesti gli scienziati matti di oggi!

La domanda: dimenticare è fondamentale quanto apprendere. Ma come fa il nostro cervello a dimenticare le cose?

Dei topolini sono stati addestrati a nuotare in una vasca verso un’isoletta a pelo d’acqua (quindi nascosta alla vista dei nuotatori). Dopo qualche giorno di addestramento, l’isoletta è stata spostata dalla parte opposta della vasca. Messo il costume da bagno, i topi si dirigono verso l’isola, ma non la trovano. Pensando di averla mancata magari di qualche centimetro, nuotano un po’ intorno alla zona. Quando capiscono che l’isola non c’è più, iniziano a nuotare a caso alla ricerca di un’altra isola. Ma alcuni topi apparentemente normali e perfettamente in grado di imparare dove fosse l’isoletta, non si arrendono e continuano a nuotare nello stesso punto perché troppo convinti di ricordarsi che l’isola era proprio lì. Questi topi non sono testardi; sono incapaci di scordarsi le cose!!

Il meccanismo: grazie all’endocitosi è possibile regolare la plasticità sinaptica. Vediamo insieme cosa vuol dire.

Il recettore chiuso non fa passare lo ione Ca2+ (Calcio), quindi la cellula (gialla) resta con le cariche negative al suo interno. Quando il recettore si apre, il Ca2+ entra provocando un cambio di potenziale, un po’ come quando cambiamo l’orientamento di una pila. Il segnale per aprire le porte arriva dalla cellula rosa. L’insieme delle due cellule forma la sinapsi.

Nel nostro cervello ci sono miliardi di cellule chiamate neuroni che hanno delle braccia lunghissime, i dendriti e gli assoni, con le quali toccano altri neuroni stabilendo così dei contatti detti sinapsi. Su ogni sinapsi ci sono delle porte, dei recettori, che aprendosi fanno entrare il Calcio, un elemento chimico che porta con sé due cariche elettriche positive (Ca2+). La cellula che ha aperto le porte si caricherà generando uno stimolo elettrico.

Le sinapsi che usiamo più spesso sono più efficaci di altre. Per esempio la sinapsi che si accende quando ci chiedono il nostro nome sarà iper-veloce, mentre quella che si accende quando ci chiedono il nome del gatto del nostro vicino di casa sarà un po’ più lenta. Però se i vicini di casa vanno in vacanza e per una settimana dobbiamo occuparci di tale gatto chiamandolo 50 volte al giorno, la sinapsi che ci ricorda il nome del felino diventerà più rapida. Questa capacità si chiama plasticità sinaptica e dipende da quante porte (recettori) ci sono sulla sinapsi.

Abbiamo già visto qui che i recettori possono essere spenti e trasportati dentro la cellula grazie all’endocitosi.

I ricercatori hanno visto proprio questo: i topi che non riuscivano a scordarsi la posizione dell’isola nascosta erano privi di una proteina, la sinaptotagmina 3, che serve per endocitare i recettori delle sinapsi, quindi le loro sinapsi restavano affollate di recettori accesi.  

Probabilmente (ma questo è ancora da verificare), meccanismi simili sono alla base dei disturbi post-traumatici da stress dove una persona che ha vissuto un grande shock non riesce a dimenticare la situazione e resta costantemente stressata ed ansiosa.

Ecco come l’endocitosi può controllare la plasticità sinaptica per farci scordare le cose e far funzionare meglio il nostro cervello!


Qui il link alla ricerca originale: http://science.sciencemag.org/content/363/6422/eaav1483