Un’inaspettata collaborazione

Da decenni sappiamo che c’è una correlazione tra certe infezioni batteriche e lo sviluppo di tumori. Per esempio sappiamo che i tumori allo stomaco sono causati molto spesso da infezioni non curate di Helicobacter pylori. H. pilori danneggia la parete dello stomaco, perforandola. I succhi gastrici vanno così a deteriorare i tessuti intorno allo stomaco che si infiammano. Alla fine, questo stato di infiammazione permanente degenera in un tumore.

Nel caso di H. pylori, il batterio causa indirettamente il tumore attraverso l’infiammazione. Osservando che certi tumori al seno contenevavo molti più batteri di quanto fosse lecito aspettarsi, gli Scienziatimatti di oggi si sono chiesti se i batteri non potessero avere anche un ruolo diretto nel favorire lo sviluppo del cancro.

Pezzetti di tessuto del seno di topi sani o di topi con un tumore alle mammelle sono stati messi su speciali «terreni» di coltura (le piastre rotonde nelle immagini a sinistra), sostanze che fanno crescere solo i batteri, se ce ne sono. Ogni puntino bianco che vediamo corrisponde ad un batterio presente nel tessuto analizzato. Vediamo bene che nei tessuti tumorali ci sono molti più batteri che nei tessuti sani (immagine riadattata da Fu et al. 2022).

Hanno così dato degli antibiotici ai topi malati di tumore al seno per uccidere tutti i batteri e vedere cosa cambiava nello progressione della malattia. Purtroppo però gli antibiotici uccidono anche i batteri del microbiota intestinale, i nostri alleati nella digestione. Sappiamo già che il microbiota intestinale può influenzare la crescita del tumore ed infatti i tumori al seno nei topi trattati con antibiotici diventavano temporaneamente un po’ più piccoli.

Dopo svariati test con diversi farmaci, gli Scienziatimatti hanno trovato degli antibiotici speciali capaci di penetrare dentro le cellule, in modo da uccidere solo i batteri tumorali, lasciando tranquilli quelli intestinali.

Sorprendentemente, nei topi senza più batteri tumorali si formavano molte meno metastasi!

I ricercatori hanno dato ai topi malati di tumore combinazioni diverse di antibiotici in modo da uccidere solo i batteri nei tumori (condizioni verde e blu), oppure uccidendo sia i batteri tumorali che il microbiota intestinale (condizione rossa). Dopo 40 giorni di cure antibiotiche, gli Scienziatimatti hanno controllato quante metastasi si erano formate nei polmoni dei topi. Vediamo che nei polmoni controllo (che non hanno ricevuto antibiotici) ci sono tanti puntini di un rosso più chiaro che risaltano. Questi puntini sono metastasi e ce ne sono molte meno nei topi che hanno ricevuto gli antibiotici (immagine riadattata da Fu et al. 2022).

Possibile che i batteri tumorali aiutassero in qualche modo le cellule tumorali a staccarsi dalla massa principale del cancro e a fare metastasi lontane?

Gli Scienziatimatti hanno confrontato cellule tumorali contenenti batteri e cellule tumorali “pulite”, scoprendo che nelle cellule con batteri erano attive tutta una serie di proteine necessarie per sopravvivere a deformazioni e stiramenti.

In risposta ad uno stress meccanico (come per esempio essere trascinate di qua e di là dal sangue), si attivano due proteina chiamate RhoA e ROCK che fanno contrarre le cellule, le quali diventano rotonde. Se lo stress meccanico continua, le cellule muoiono. Usando una tecnica chiamata western blot (più la banda è nera, più proteina c’è), i ricercatori hanno verificato che RhoA e ROCK restavano inattive in cellule infettate con dei batteri. Però non tutti i batteri funzionano! Nelle immagini a destra vediamo che le cellule infettate con *E. Faecalis* diventano rotonde (e quindi poi moriranno) come le cellule controllo (immagine riadattata da Fu et al. 2022).

Quando scelgono di metastatizzare, le cellule cancerose entrano nei vasi sanguigni dove si trovano immerse in un fiume in piena (il sangue) che le trascina ovunque, sballottolandole violentemente di qua e di là. La maggior parte delle cellule tumorali muore in questo tragitto. Ma le cellule che erano state colonizzate dai batteri diventavano più resistenti ed avevano quindi più possibilità di farcela a sopravvivere alla nuotata nel sangue fino ad arrivare alla loro nuova destinazione dove creare una metastasi.

A riprova di tutto ciò, i ricercatori hanno pescato delle cellule tumorali dal sangue ed hanno visto che in effetti quelle in condizioni migliori contenevano batteri. Fino ad ora il sangue era considerato l’ambiente asettico (senza batteri) per eccellenza, invece nei tumori scopriamo che non è questo il caso! Per di più, nelle metastasi si trovavano gli stessi tipi di batteri presenti nei tumori primari, prova che i batteri avevano davvero viaggiato dal tumore primario fino alle metastasi.

I ricercatori hanno analizzato le metastasi nei polmoni e le cellule tumorali nella circolazione sanguigna (circulating tumor cells – CTC). Nell’imagine vediamo delle metastasi polmonari piene di microscopici puntini rossi (i batteri) indicati da frecce. Nel grfico a destra c’è il conto di quanti batteri sono stati trovati per cellula nel tumore primario, nelle metastasi, e nelle CTC (immagine riadattata da Fu et al. 2022).

Grazie agli Scienziatimatti che con la scoperta di questa collaborazione inaspettata tra batteri e tumori ci danno una ragione di più per metterci a ricercare nuovi antibiotici e nuovi strumenti per combattere le infezioni batteriche!

Qui il link alla ricerca originale: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.027