Gli Scienziatimatti di oggi, probabilmente ispirati dal recente caro-benzina* si sono chiesti quanta benzina venisse utilizzata dalle cellule nel corso di varie attività, alcune interessanti, come crescere e moltiplicarsi, altre apparentemente noiose ed inutili, come attaccarsi alle superfici.
Effettivamente, le cellule del nostro corpo sono capaci di sentire la rigidità del pavimento su cui camminano. Questo superpotere apparentemente inutile in realtà serve alle cellule per capire cosa diventeranno da grandi: per esempio le cellule staminali, quelle cellule non ancora specializzate nel fare un lavoro preciso, diventeranno cellule dell’osso solo se crescono su un pavimento rigido!
Ma l’abilità di distinguere pavimenti diversi richiede carburante?
Il carburante delle cellule è il glucosio (zucchero!); i ricercatori hanno dunque misurato quanto glucosio veniva mangiato dalle cellule su pavimenti rigidi o soffici, scoprendo che sui pavimenti rigidi ne mangiavano di più.
I ricercatori hanno preso 2-NBDG, una sostanza simile al glucosio, ma rossa (a) (la linea bianca è lunga 100 µm). Hanno poi misurato l’intensità di rosso dentro le cellule staminali mesenchimali che erano state appoggiate su superfici di rigidità crescenti (b). La rigidità di una superficie si misura in kilo Pascal (KPa). Immagine riadattata da Xie el al. 2021.
Tutti gli indizi fcevano pensare che per stare su dei pavimenti rigidi servisse più carburante. Infatti, quando i ricercatori toglievano il glucosio alle cellule, queste si attaccavano meno volentieri alle superfici dure!
Se guardiamo bene, sui pavimenti rigidi, le cellule sono belle distese, con un citoscheletro tutto stirato, mentre in ambienti soffici, le stesse cellule restano rotonde. Costruire e mantenere ben organizzato il citoscheletro effettivamente richiede molta energia. I ricercatori hanno allora provato ad eliminare tale struttura con un farmaco e, misurando in tempo reale la quantità di energia (ATP) nelle cellule, si sono accorti che era proprio il citoscheletro a bruciare energia quando le cellule si adattavano a pavimenti rigidi!
Le cellule staminali mesenchimali sono state lasciate su pavimenti soffici o rigidi per I tempi indicate. Vediamo che restano più rotonde e piccole quando sono su pavimenti soffici (a). Inoltre, il citoscheletro (F-Actin, in rosso) resta più “disordinato” nelle cellule su superfici soffici, mentre quando le cellule sono su pavimenti rigidi vediamo che F-actin è organizzata in belle fibre allineate (b) (la linea bianca è lunga 50 µm). Immagine riadattata da Xie el al. 2021.
Le strutture specializzate nella produzione di energia sono i mitocondri. Osservando queste mini-centrali elettriche si può avere un’idea di quanto stiano lavorando: normalmente sono come dei lunghi vermi, ma se stanno producendo tanta energia, possono apparire frammentati.
Mentre le cellule su pavimenti soffici avevano effettivamente mitocondri molto allungati, una volta su superfici rigide, i mitocondri si spezzettavano.
I mitocondri sono controllati da una proteina chiamata AMPK e gli Scienziatimatti si sono accorti che AMPK era più attiva quando le cellule erano su pavimenti rigidi. Inoltre:
- spegnendo AMPK su superfici dure, si ottenevano cellule rotonde come su pavimenti soffici.
- Accendendo AMPK su superfici morbide, le cellule improvvisamente si allungavano come se fossero su pavimenti rigidi!
Le cellule staminali mesenchimali sono state lasciate aderire su superfici soffici o rigide ed i mitocondri sono stati colorati di verde. Nelle immagini in alto notiamo che i mitocondri sono più lunghi e “vermiformi” nelle cellule che crescono su pavimenti soffici.
Attivando AMPK in cellule che sono su superfici soffici, i mitocondri divenatno frammentati come nelle cellule su superfici rigide (foto in basso a sinistra). Viceversa, quando AMPK viene spenta su rigido, i mitocondri si allungano come se le cellule fossero su superfici morbide (foto in basso a destra). Le line bianche sono lunghe 20 µm. Immagine riadattata da Xie el al. 2021.
Sembra quindi che AMPK permetta alle cellule di capire se un pavimento è rigido o soffice.
Visto che la rigidità delle superfici può influenzare il destino delle cellule staminali, gli Scienziatimatti hanno provato ad accendere o spegnere AMPK a piacimento per vedere se le cellule staminali cambiavano idea su cosa diventare da grandi. Uno dei primi step per “differenziarsi” (per diventare una cellula specializzata come per esempio una cellula ossea) consiste nell’accendere la proteina YAP che andrà nel nucleo a leggere il DNA necessario per far imparare alla cellula il suo nuovo mestiere.
Accendendo AMPK in cellule su superfici soffici, YAP andava dentro il nucleo e le cellule cominciavano ad imparare il mestiere di cellule ossee anche se non erano su superfici dure. Al contrario, spegnendo AMPK in cellule su rigido, YAP si spegneva ed usciva dal nucleo, impedendo così alle cellule di differenziarsi.
(a) YAP (in verde) è dentro il nucleo (DAPI, in blu) nelle cellule che crescono su superfici rigide. Se però AMPK viene spenta, YAP si spegne a sua volta ed esce dal nucleo.
(b) YAP (in verde) è disperso un po’ ovunque in cellule attaccate a pavimenti morbidi. Se AMPK viene accesa, ecco però che YAP si attiva e va nel nucleo.
Le cellule mesenchimali staminali con YAP acceso (nel nucleo) piano piano diventeranno cellule dell’osso (le line bianche sono lunghe 50 µm). Immagine riadattata da Xie el al. 2021.
Grazie agli Scienziatimatti di oggi che ci hanno dimostrato che si può influenzare il destino delle cellule: è semplicemente questione di carburante!
Qui il link alla ricerca originale: https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120494
* Chiaramente stiamo scherzando: per fare una ricerca di questo tipo ci vogliono in media 4-5 anni di lavoro, quindi il caro benzina non può aver ispirato gli Scienziatimatti 🙂
Scienziati Matti 
Adoro questo genere di post e ammiro chi passa la vita a capire questi meccanismi!
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