Cosa succede se spremiamo delle cellule tumorali? Questa la strana domanda che si sono posti gli Scienziatimatti di oggi (tra cui chi scrive queste righe!!).
In realtà sono molte le cellule nel nostro corpo che vengono spremute. Quando il cuore batte, le cellule che lo compongono vengono strizzate e stiracchiate. E gli asmatici conoscono bene i broncospasmi, che altro non sono che momenti in cui le cellule delle vie respiratorie vengono pressate, riducendo il passaggio d’aria.
Trovarsi dentro ad una pressa non deve essere piacevole: le cellule potrebbero anche scoppiare come palloncini!
Ma anni ed anni di evoluzione hanno fatto sì che le nostre cellule fossero preparate anche per questa evenienza!
Rappresentazione delle cellule dell’apparato respiratorio a riposo o compresse.
Una compressione delle cellule del sistema respiratorio (un attacco di asma) fa accendere le metalloproteasi, dei decespugliatori che iniziano a tagliare le proteine all’esterno delle cellule. HB-EGF, una proteina legata alle cellule, viene dunque liberata e si scatena. Attiva così la sua antenna preferita, il recettore EGF (EGFR – EGF receptor), il quale a sua volta fa partire ERK, il messaggero che spiegherà alla cellula come sopravvivere alla spremitura.
In genere, quando un recettore come EGFR si accende, in automatico si innesca anche il meccanismo di spegnimento, detto endocitosi: il recettore verrà portato dentro la cellula tramite una bolla che si forma piegando la membrana cellulare e, una volta all’interno, verrà spento.
Schema dell’endocitosi di un recettore.
Certo, piegare la membrana di un palloncino già teso all’inverosimile deve essere dura! Possibile che spremendo le cellule si blocchi l’endocitosi? Se fosse vero, non solo comprimere le cellule attiverebbe EGFR, ma impedirebbe anche di spegnerlo, aumentando a dismisura i segnali ERK!
Ed è proprio così! L’endocitosi nelle cellule compresse è quasi del tutto bloccata!
I puntini bianchi sono le “bolle di endocitosi”. Quando si staccano dalla membrana plasmatica ed entrano dentro la cellula, scompaiono dal video, segno che l’endocitosi è attiva. Vediamo che nel video a sinistra ci sono tanti puntini che appaiono e scompaiono, come è normale che sia. Quando invece spremiamo la cellula (video di destra) non troviamo più puntini che scompaiono, segno che l’endocitosi si è bloccata.
Nelle cellule del sistema respiratorio questo non è un grosso problema perché in genere la compressione scompare nel giro di poco tempo.
Ma esiste un’altra situazione particolare in cui le cellule sono pressate: i tumori!
Molti tumori formano delle masse che crescono fino ad occupare tutto lo spazio che c’è e poi… continuano a crescere, auto-spremendosi. In questo caso lo stress resta più a lungo e l’endocitosi non riparte. EGFR rimane dunque acceso per tantissimo tempo e la cosa piace un sacco ai tumori che crescono grazie al segnale ERK.
Una tecnica chiamata western-blot ci permette di vedere quanta proteina c’è dentro le cellule. Le proteine sono le bande nere che vediamo. Più la banda è nera, più proteina c’è. Vediamo che la compressione attiva ERK in tanti tipi diversi di cellule tumorali (da Baschieri et al. 2020).
E se si impedisse l’attivazione di EGFR? Un farmaco che blocca le metalloproteasi può impedire che l’attivatore HB-EGF venga liberato ed i ricercatori hanno visto che questo farmaco riduce il segnale ERK nelle cellule sotto pressione!
I puntini verdi sono le strutture che fanno l’endocitosi, mentre in magenta (ad anche in bianco e nero a destra, che si vede meglio) vediamo EGFR. Le cellule vengono pressate all’inizio del video e cominciano a fare bolle da tutte le parti (come il palloncino nella pressa nel video all’inizio del post). Nel video in alto (controllo) vediamo che EGFR si accumula nelle strutture di endocitosi, segno che si sta attivando. La cellula in basso ha ricevuto il farmaco che blocca le metalloproteasi (Batimastat) ed infatti EGFR non si attiva e non si accumula nelle strutture di endocitosi (da Baschieri et al. 2020).
Purtroppo, nell’ambiente in cui crescono i tumori non c’è solo HB-EGF, ma ci sono anche tantissime altre proteine segnale, ognuna capace di attivare una miriade di recettori diversi, che a loro volta possono far accendere ERK.
Visto che quasi tutti i recettori vengono spenti con l’endocitosi, e considerato che nei tumori compressi l’endocitosi è bloccata, potrebbe essere che tutti i recettori diventino più potenti sotto pressione. Gli scienziatimatti hanno scoperto che in effetti molti altri recettori funzionavano di più sotto pressione.
Nella colonna di sinistra vediamo le strutture di endocitosi, mentre nella colonna di destra ci sono due recettori, HGFR in alto, ed il recettore per l’angiotensina (AT1R) in basso. Vediamo la stessa cellula prima e dopo la spremitura e notiamo che dopo la spremitura i recettori sono accumulati nelle strutture di endocitosi (segno che sono stati attivati). I grafici a destra ci dicono quanto recettore è presente dentro le strutture di endocitosi. Più il punto è in alto, più recettore c’è dentro le strutture di endocitosi. Ogni punto sul grafico rappresenta una struttura singola di endocitosi. Attraverso questa quantificazione vediamo che i recettori si accumulano nelle strutture di endocitosi quando le cellule vengono compresse. Gli asterischi sui grafici ci dicono che le cellule compresse sono statisticamente diverse dalle cellule controllo (da Baschieri et al. 2020).
Quindi non basta bloccare EGFR per fermare il tumore, ma bisogna capire quali altri recettori approfittano dell’endocitosi rallentata per restare a fare baldoria più a lungo in modo da andare a spegnere anche quelli!
I tumori sono ingegnosi, ma gli scienziatimatti non demordono!
Qui il link alla ricerca originale: https://jcs.biologists.org/content/133/17/jcs239681
E qui, per i temerari, un riassunto dell’articolo in inglese: https://jcs.biologists.org/content/133/17/e1701
Oh noo! L’articolo è a pagamento! sci-hub potrebbe salvarci, ma è illegale!(?) 🙂
Scienziati Matti 
E’ la differente quantità di proteina che rende il tumore al fegato più aggressivo di quello al colon, e quello al colon più di quello al seno?
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Non so se si possa ascrivere l’aggressività di un tumore ad una sola proteina. Probabilmente i tumori più aggressivi sono quelli scoperti più tardi ed un tumore al seno scoperto tardi può essere anche più aggressivo di uno al fegato.
In ogni caso ERK è sicuramente molto importante per i tumori e si stima che la cascata di segnale che porta ad attivare ERK sia modificata in più del 50% dei tumori.
Così a naso direi che è più importante l’attivazione della proteina che non i suoi livelli totali, però non credo che la domanda sia mai stata studiata. Per curiosità quindi sono andato su cbioportal.org – un sito che raggruppa tutti gli studi sui tumori e che aiuta i non bioinformatici a navigare in questa giungla di dati – ed ho cercato ERK (MAPK3 e MAPK1 sono i nomi standard, che nessuno usa, tranne i database) ed HB-EGF con la nuova quick search che dà una panoramica di cosa succede alla proteina in tutti i tipi di tumori.
Né ERK né HB-EGF sono particolarmente amplificati o mutati in nessun tipo di tumore. Ma questi database si basano sull’RNA dei tumori e non c’è una corrispondenza perfetta tra RNA e proteine, quindi la risposta è solo parziale. E purtroppo non si possono avere risposte sui livelli di attivazione delle proteine, visto che questa informazione non è contenuta nell’RNA.
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Naturalmente – ho omesso di precisarlo – intendevo a parità di condizioni, fra le quali il momento della scoperta del tumore è sicuramente la più importante. Scoperto tardi anche un cancro all’utero o alla cervice, che sono tra i più “favorevoli” può diventare mortale, mentre per il fegato, a quanto ne so, tranne il trapianto non sembrano esserci vie di salvezza.
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Si, di sicuro il tumore al fegato è statisticamente più mortale del tumore al seno. E purtroppo le poche opzioni per combatterlo sono radio e chirurgia. Ma la meccanobiologia potrebbe essere decisiva proprio per questa malattia: più il tumore epatico cresce, più le sue cellule si comprimono. Poi il tumore rende il fegato estremamente più duro dell’organo sano e studi in vitro ci dicono che ridurre la rigidità intorno alle cellule può far scomparire l’aggressività delle cellule tumorali. Questi due effetti si osservano in tantissimi tumori, ma nel fegato sono molto accentuati.
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Mi sono sempre chiesta: dato che del fegato, se non sbaglio, si possono asportare parti anche consistenti senza incidere eccessivamente sul suo funzionamento – a differenza di stomaco e intestino, per esempio – come mai ha un tasso di sopravvivenza così basso?
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È una bella domanda! In effetti è vero che si può asportare anche più di metà fegato senza comprometterne il potere rigenerativo. Va detto che si può sopravvivere senza stomaco e senza seno, e si può anche togliere un bel po’ di intestino senza compromettere troppo la qualità di vita della persona.
Forse siamo abituati a vedere il tumore al fegato come un qualcosa di molto aggressivo perché nella stragrande maggioranza dei casi si tratta di tumori secondari (metastasi) e quindi casi in cui le possibilità di cura sono già particolarmente ridotte. Se consideriamo solo i tumori primari al fegato, per esempio il carcinoma epatocellulare, anche in questo caso stiamo parlando di una condizione che si sviluppa a seguito di altre patologie come infiammazione cronica (i virus di epatite B e C sono responsabili di almeno l’80% dei casi https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4141529/) o fibrosi e cirrosi causate da condizioni quali obesità e consumo eccessivo di alcol. Se non ci sono queste patologie che predispongono a sviluppare il tumore, il fegato resta sano (tranne rarissime eccezioni perché comunque il 100% nella biologia non esiste 🙂 ).
Per questi motivi, la ricerca sul tumore al fegato è più epidemiologica e punta sulla prevenzione dei fattori predisponenti (per esempio con campagne di vaccinazione contro l’epatite B). E quindi, purtroppo, si sa meno della biologia cellulare dei tumori al fegato rispetto a quanto sappiamo sui tumori al seno o su quelli all’intestino. Se ci penso conosco un solo laboratorio che studia la biologia dei tumori al fegato (a Dresda in Germania, guidato da un italiano!), mentre conosco tantissimi lab che studiano cancro al seno e all’intestino.
Se ci siano altri motivi clinici che potrebbero spiegare il tasso di sopravvivenza stranamente basso dei tumori al fegato non lo so, ma chiederò all’amico medico quando si riprende dal suo ultimo esame 🙂
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IIIIIIIIIHHHH! Quante cose nuove che ho imparato! Non sapevo che spesso ci arriva come metastasi, né che è legato all’epatite. A proposito: recentemente, parlando con un amico medico, ho detto che visto che nel ’21 mi scadono i richiami di tetano e difterite, già che ci sono vorrei aggiungere anche pertosse meningite ed epatite, e lui ha detto che per l’epatite, data l’età (i prossimi sono 70) non pensa che mi dedichi a orge di sesso selvaggio (vero che non è mai stato il mio genere neanche da giovane, ma escluderlo in funzione dell’età non è frutto di pregiudizio?) per cui non ritiene che sia a rischio. E ti chiedo: l’epatite è legata solo al sesso e, in particolare, al sesso particolarmente promiscuo?
Per quanto riguarda l’asportazione, quella del seno ha sicuramente un impatto psicologico ma non funzionale, ma quella dello stomaco consente una vita normale, o almeno accettabile?
E poi il pancreas, micidiale anche quello, nonostante sia anche lui asportabile, e con poche o nessuna conseguenza se asportato in proporzione modesta: anche lui secondario e quindi non rimediabile perché il disastro è altrove?
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Per il vaccino dell’epatite vero che magari il medico si è basato un po’ su un pregiudizio. L’epatite si può prendere se si viene a contatto col sangue di una persona infetta e credo che negli anni ’80 ci sia stato un grosso scandalo legato alle trasfusioni. Allora non si conosceva neanche l’HIV, mentre adesso le sacche di sangue vengono controllate. Comunque non vedo che male possa fare un vaccino ed io me lo farei anche a 70 anni.
Non c’entra niente, ma una cosa che mi ha sempre colpito molto è che una delle categorie che insospettabilmente è a rischio di contrarre i virus di epatite, HIV, ecc ecc, sono i dentisti! Questo non tanto per via delle orge folli a cui si possono dedicare nel tempo libero, quanto perché in bocca abbiamo sempre delle microferite e quando lavorano sui nostri denti rischiano di schizzarsi qualche goccia di sangue negli occhi o in bocca (quindi mascherina ed occhiali obbligatori per loro!) 🙂
L’asportazione dello stomaco, ho scoperto recentemente, si fa anche alle persone gravemente obese per farle dimagrire. Senza stomaco sembra che la vita proceda abbastanza normalmente, tranne qualche attenzione da fare nella scelta dei pasti: niente più bevande gassate e niente più abbuffate. Ancora più impressionante, se si trasgredisce alle regole, il tubo che resta al posto dello stomaco può riallargarsi e a quel punto è come riavere uno stomaco (ma senza i succhi gastrici, quindi probabilmente si avranno problemi di digestione!).
Del pancreas invece se ne può asportare una parte senza neanche causare diabete perché anche lui, come praticamente tutti i nostri organi, è “progettato” per riuscire a svolgere i suoi compiti anche in caso di danni ad una sua porzione. Questa capacità di tamponare perdite di funzione fa sì che i tumori che si sviluppano nel pancreas restino silenti fino a che non sono belli sparsi e a quel punto anche togliere il pancreas non serve. Anche se rari, i tumori al pancreas sono in genere primari. Anzi, mi sa che non ho proprio mai sentito parlare di metastasi al pancreas, ma mi informerò meglio!
La buona notizia, comunque, è che adesso la ricerca si sta concentrando tantissimo sui tumori al pancreas, quindi è possibile che nel giro di pochi anni la mortalità di questa malattia cali come è successo per i tumori al seno!
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No aspetta, ma senza succhi gastrici (e anche senza enzimi, suppongo) cosa succede, che il cibo passa direttamente così com’è dall’esofago all’intestino? E l’intestino come fa? Il lavoro dello stomaco non fa mica parte della sua specializzazione. Per le bibite gassate comunque per me non sarebbe un gran problema perché non ne bevo mai, tranne una volta ogni paio d’anni che improvvisamente mi esplode un’incontenibile voglia si coca cola e allora mi prendo due bottiglie da due litri ciascuna e prima di sera ho fatto fuori tutto (ma vale anche per la birra?). Di abbuffate di solito non ne faccio, però continuo a mangiucchiare praticamente tutto il giorno e tutta la notte. Per le persone obese sapevo che si faceva una sorta di bendatura, temporanea, in modo che solo una piccola parte del cibo venisse elaborata e quindi assorbita e il resto andasse per conto proprio. So che l’ha fatta, una dozzina d’anni fa, una mia amica (se la stendevi per terra diventava più alta), che me l’ha detto una volta che sono stata a pranzo da lei, per preavvertirmi di tutti i rumori che avrei sentito arrivare dalla sua pancia.
Lo scandalo delle sacche infette sì, me lo ricordo bene, ha fatto molto scalpore anche perché – in questo ti sbagli perché sei troppo giovane per ricordarlo di persona – l’AIDS aveva cominciato a diffondersi e si stavano cominciando a capire le varie modalità di trasmissione, per cui il fatto che con un simile flagello in circolazione si facessero trasfusioni senza controllare il sangue era veramente criminale.
Bene allora, adesso mi vaccino e poi mi butto a capofitto a recuperare tutto quello che mi sono lasciata indietro.
Interessante questa cosa del pancreas e delle metastasi: ti risulta che esistano altre parti del corpo che non vengono colpite da metastasi? Avevo sempre pensato che un tumore potesse metastatizzare in qualunque parte del corpo. Non è che magari potrebbe esserci un qualcosa che “blinda” l’organo, tipo vetro antiproiettile? No però, se fosse così dovrebbe blindarlo anche nei confronti del tumore primario, no? O c’è qualcosa di essenziale che differenzia il tumore primario dalla metastasi?
Per quanto riguarda i dentisti (che hanno anche la caratteristica di essere secondi, dopo gli psicanalisti, per le relazioni sessuali con le pazienti) ne ho avuto uno che non usava mai i guanti, ed eravamo all’inizio degli anni Novanta, quando l’AIDS imperversava proprio di brutto. Una volta ne ho parlato con un’infermiera, che mi ha risposto che lui diceva che si fidava dei suoi pazienti: hai mai sentito una cazzata più mastodontica? Io non ti conosco, non so chi sei, non so che vita fai, non so che vita fa, o ha fatto, la tua ragazza, non so che vita faceva il ragazzo che ha avuto prima di te eccetera, però mi fido. E neanche di te in particolare perché hai la faccia da bravo ragazzo (che comunque sarebbe una cazzata colossale anche così), no, mi fido di tutti. Da prenderlo a randellate sulle gengive, e sarebbe ancora poco.
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Pare che adesso ci siano due approcci chirurgici per gli obesi: bendatura o rimozione dello stomaco. In ogni caso poi viene consigliato di masticare moltissimo il cibo perché la tappa di digestione del cibo tramite i succhi gastrici o manca o è comunque fortemente ridotta, quindi sì, il cibo arriva così com’è nell’intestino. La buona notizia è che l’intestino fa il grosso della digestione e dell’assorbimento, quindi si può sopravvivere senza grossi problemi (ma chiaramente si asorbono meno nutrienti).
In effetti una ragione per cuialcuni organi sono più soggetti di altri ad essere invasi dalle metastasi c’è: i tumori spargono le loro cellule nel sangue e queste cellule ad un certo punto devono uscire dai vasi sanguigni per colonizzare un nuovo organo. Uscire da un’arteria spessa qualche millimetro è difficilissimo per una cellula di 20 micron che non è neanche nella sua forma migliore perché nel sangue è bombardata da radicali liberi ed altre cose che provano a distruggerla. La cosa più semplice è uscire al livelle dei capillari, i vasi più piccoli dove avviene anche lo scambio di ossigeno ed anidride carbonica. Ci sono alcuni organi che hanno bisogno di molto ossigeno per funzionare e che quindi hanno dei letti capillari enormi. Questi organi sono per esempio il fegato, i polmoni (che non hanno magari bisogno di tantissimo ossigeno, ma devono immetterlo nel sangue) ed il cervello. Il cervello è ulteriormente protetto dalla barriera ematoencefalica, quindi è un caso a parte. Quindi è quasi sicuro che le metastasi si spargeranno nel letto capillare “a valle” del tumore, che in molti casi è il fegato.
Poi ci sono anche i vasi linfatici (ecco perché i linfonodi sono quasi sempre i primi organi ad essere invasi), ma quelli sono molto meno studiati per ora… new article coming su questo argomento 😉
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Quando dici che i linfonodi sono i primi a essere invasi, intendi dal tumore primario o dalla metastasi? Ho conosciuto due persone per le quali la causa ultima della morte è stata rispettivamente i polmoni e il cervello, ma per entrambi sembrerebbe che il punto di partenza siano state le linfoghiandole.
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In genere i linfonodi che vengono invasi sono considerati metastasi. Si parla di linfonodi sentinella, ma il sistema linfatico è un mezzo di diffusione delle cellule tumorali che originano in altri organi.
Poi ci sono i linfomi che sono proprio tumori delle cellule che stanno nei linfonodi, ma in quel caso il tumore è in genere solo nei linfonodi e non si diffonde ad altri organi
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Grazie.
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Grazie a questo articolo e a questo post oggi ho imparato un concentrato di cose nuove. Grazie 🙂
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Grazie a te per aver letto!
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Corro ad iscrivermi 😉
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