Che strada prendere?

Se abbiamo la fortuna di non ammalarci troppo spesso, lo dobbiamo alle cellule dendritiche e alla loro capacità di scegliere le strade giuste! Le cellule dendritiche fanno parte del nostro sistema immunitario e spendono tutto il giorno in giro per il nostro corpo a cercare intrusi. Appena ne trovano uno (in gergo: un antìgene), le cellule dendritiche lo prendono e lo portano al linfonodo più vicino, il commissariato dove dei poliziotti specializzati detti linfociti si occuperanno di eliminarlo.

Muoversi nei meandri del nostro corpo non deve essere per niente facile, soprattutto quando le cellule dendritiche devono affrontare quella giungla piena di liane di collagene chiamata spazio interstiziale che troviamo tra un organo e l’altro. Qui, le cellule dendritiche si trovano continuamente di fronte a dei bivi e devono cambiare strada in continuazione. Ma come fanno a scegliere quale strada imboccare?

Di solito, le cellule si muovono aggrappandosi alle superfici che hanno intorno usando “ventose” che si chiamano adesioni focali e, tramite queste ventose, tastano l’ambiente circostante per decidere quale strada seguire. Le cellule dendritiche però sono speciali e si muovono senza ventose, usando contrazioni successive del loro corpo, un po’ come fanno le meduse o gli adipociti

Il loro modo di muoversi si chiama ameboide ed è reso possibile da un sistema simile ai nostri muscoli e tendini, il citoscheletro della cellula. I due componenti principali del citoscheletro sono l’actina, che si contrae come i nostri muscoli, ed i microtubuli che fanno da impalcatura come i nostri tendini. Una contrazione di actina che comincia nella parte posteriore della cellula funge da “propulsione” per muoversi in avanti.

Per capire come facessero le cellule a scegliere che strada prendere, gli Scienziatimatti hanno ricostruito in laboratorio un labirinto nel quale hanno fatto camminare le cellule dendritiche.

I ricercatori hanno costruito due tipi di labirinti, tutti e due in qualche modo simili allo spazio interstiziale, ma meno arzigogolati, quindi più semplici da studiare. Le cellule dendritiche si muovono seguendo CCL19, una proteina che le attira. Nelle immagini in alto a destra vediamo una cellula che si muove nel labirinto fatto di pilastri (pillars), simile ad una foresta piena di tronchi d’albero. Nelle immagini in basso vediamo una cellula che si trova di fronte ad un bivio. EB3-mCherry serve per vedere il centrosoma e vediamo che appena il centrosoma sceglie che direzione prendere, la cellula imbocca decisa una strada sola (da Kopf et al. 2020).

Davanti ad un bivio, la cellula dendritica si allunga in tutte e due le direzioni, quasi come per fiutare l’ambiente. Ad un certo punto, una delle due protrusioni ha la meglio e tira tutta la cellula dalla sua parte. Il segreto si cela nel centrosoma, l’organello da cui hanno origine tutti i microtubuli. Quando il centrosoma supera il bivio, i microtubuli che si trovano nella biforcazione sbagliata dovrebbero piegarsi per restare attaccati al centrosoma, ma i microtubuli non sono tanto bravi a piegarsi e quindi cominciano a rompersi, fenomeno che in biologia prende il simpatico nome di “catastrofe”. 

Cosa succede se non ci sono i microtubuli? Le cellule trattate con un farmaco che distrugge i microtubuli (Nocodazole) diventano improvvisamente indecise e quando arrivano ad un bivio si fermano a pensare molto di più delle loro colleghe sane!

A sinistra, una cellula normale, capace di scegliere che strada prendere. A destra, una cellula che ha ricevuto un farmaco per distruggere i microtubuli (nocodazole). La cellula senza microtubuli è indecisa e alla fine si spezza! (Da Kopf et al. 2020).

Ma i microtubuli non sono solo un’impalcatura per le cellule. I microtubuli tengono stretta ed imbavagliata una proteina chiamata GEF-H1 che è un potente attivatore delle contrazioni di actina. Quando i microtubuli vanno incontro alla catastrofe, GEF-H1 si libera, facendo così contrarre l’actina nella protrusione “sbagliata”.

Da Kopf et al. 2020. A sinistra vediamo la proteina GEF-H1 in verde (Lfc-GFP). Ogni volta che la cellula sceglie quale direzione prendere, GEF-H1 si accumula nella protrusione che sta per scomparire (nel video vediamo comparire una freccia subito prima che la protrusione scompaia). Nella sezione centrale vediamo il centrosoma (EB3-mCherry). Qui sotto possiamo vedere una vignetta che rappresenta il video.

Immagine riadattata da Meiring and Akhmanova 2020.

Grazie agli Scienziatimatti che ci ricordano quanto sia importante avere una solida impalcatura per prendere delle decisioni! 

Certo che restiamo con la curiosità di sapere cosa fa capire al centrosoma quale strada imboccare, ma questa è un’altra storia…


 Qui il link alla ricerca originale: https://doi.org/10.1083/jcb.201907154

17 pensieri su “Che strada prendere?

  1. Pingback: Che strada prendere? — Scienziati Matti – AUACOLLAGE

  2. Sulla base dell’esperienza empirica – ma a naso direi che si potrebbe facilmente trovare anche una spiegazione scientifica – mi permetto di contestarti la prima frase:
    “Se abbiamo la fortuna di non ammalarci troppo spesso”.
    Molto spesso abbiamo modo di verificare che le persone che godono di una salute di ferro, al primo accidentino che incontrano sulla propria strada ci restano secche. Certo, se capita, come a me, di ritrovarsi ad avere trascorso più tempo tra letto di casa, letti d’ospedale e tavoli operatori che a vivere attivamente, la qualità della vita decisamente ne risente, però è un fatto che dopo ogni sosta bene o male ci si rialza e si riparte. Vero che tu hai parlato di “non ammalarsi troppo spesso, e non di non ammalarsi, ma non sono sicura che il confine tra sufficientemente spesso e troppo spesso sia ben marcato da muretti, filo spinato e guardie di frontiera.
    Quanto all’articolo, credo di avere bisogno di rileggerlo e poi magari ri-rileggerlo ancora…

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    1. Se pensi ad una persona immunodepressa come per esempio chi si sta preparando ad un trapianto di midollo o un malato di AIDS che non risponde ai farmaci, allora capisci cosa intendiamo per ammalarsi troppo spesso.

      Purtroppo ci sono dei trattamenti che indeboliscono il sistema immunitario e ci rendono più vulnerabili ai vari antigeni con cui veniamo in contatto ogni giorno. Le chemioterapie contro i tumori ne sono un triste esempio, ma non conosciamo tutti i meccanismi molecolari che rendono le cellule del nostro sistema immunitario particolarmente sensibili alle chemioterapie. Di certo, più le cellule si riproducono velocemente e più vengono colpite da una chemio, ma c’è sicuramente di più e scoprire cosa sia questo “più” potrebbe aiutarci a preparare chemio meno debilitanti.

      Tantissime chemioterapie usano farmaci contro i microtubuli (per esempio nocodazole, di cui si parla nell’articolo, e taxolo). Si è sempre pensato che l’effetto principale di questi farmaci fosse quello di bloccare la divisione cellulare (interferendo con la formazione del fuso mitotico), ma si sapeva che doveva esserci dell’altro. Piano piano siamo scoprendo come altri aspetti cellulari vengano colpiti da questi farmaci. Questo articolo fa vedere come addirittura la capacità migratoria delle cellule dendritiche sia compromessa dai farmaci che hanno come bersaglio i microtubuli, il ché si traduce in un indebolimento del sistema immunitario.

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      1. Nella mia risposta non erano compresi gli immunodepressi e gli immunosoppressi perché a questi, per finire male, non serve ammalarsi troppo spesso, e neanche un pochino spesso: basta una volta e sei spacciato (mi ha toccata molto da vicino, so come succede). Ma tu pensi che per un trapiantato o uno sotto chemio si possa sperare di arrivare a una protezione totale, al punto da poter permettere a queste persone di vivere una vita davvero normale?
        PS: grazie per le tue risposte, sempre molto esaurienti e soprattutto molto pazienti.

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  3. Grazie a te per le chiacchierate virtuali!
    Purtroppo ho l’impressione che la chemio perfetta, quella che colpisce solo il tumore senza provocare nessun effetto collaterale, sia un po’ come la pietra filosofale.. Le cellule tumorali, per quanto trasformate, mantengono sempre un certo grado di omologia con le nostre cellule sane che non ci permette di ben circoscrivere i bombardamenti necessari ad ucciderle. Però se qualche decennio fa un tumore era una condanna a morte e la chemio un vero e proprio bombardamento a tappeto, oggi si guarisce sempre di più e questo grazie anche alle terapie che diventano più mirate. Si avanza lentamente, tassello per tassello, ogni volta che si risolve un problema se ne scoprono altri due a cui non avevamo pensato, ma i miglioramenti ci sono. Oggi, nella maggioranza dei casi si può dire che il vero problema sono le metastasi e non il tumore primario, quindi bisogna concentrarsi sullo studio dei meccanismi di disseminazione cellulare. Hanahan e Weinberg, due scienziati molto famosi, già 20 anni fa, avevano scritto a questo proposito un articolo che ha fatto la storia: The hallmarks of cancer (https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(00)81683-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867400816839%3Fshowall%3Dtrue). Più o meno questa e la traccia che si segue ancora oggi nella ricerca. Ci sono talmente tanti aspetti diversi da considerare che l’unico modo di attaccare il problema è unire le forze e condividere i dati che otteniamo in tutti gli istituti di ricerca del mondo, lasciando da parte le aspirazioni di gloria individuali.

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  4. Ovviamente però moltissimo dipende da dove colpisce: un cancro al fegato o al pancreas, con o senza metastasi, non ti lascia scampo, ai linfonodi te lo ritrovi dappertutto prima ancora di accorgerti di averlo, all’utero o alla cervice è praticamente vincere alla lotteria (in effetti l’ho sempre detto: ovviamente si spera che non venga, ma se proprio deve venire speriamo che venga lì. Beh, sono stata accontentata, oltretutto con la fortuna di averlo casualmente beccato proprio all’inizio), e a volte non ti lascia neppure il tempo di mettere a punto una strategia d’attacco. Se invece il tempo c’è, allora diventa decisiva la possibilità di avere a disposizione diverse strategie in modo da adattare la tipologia d’attacco alla specifica situazione.
    Poi, secondo me, un contributo non indifferente lo ha dato anche il passaggio da “brutto male” o “male incurabile” alla scelta di chiamarlo col suo nome, ossia avere il coraggio di affrontarlo guardandolo in faccia: ho conosciuto donne morte a cinquant’anni di cancro all’utero per non avere mai avuto il coraggio di parlare col proprio medico dei disturbi che le affliggevano, e quando la situazione è questa, tutti i vostri sforzi e tutti i vostri studi servono a ben poco, dal momento che vengono lasciati cadere nel vuoto.

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    1. Verissimo! Non potrei essere più d’accordo. Oggi il cancro è una malattia più socialmente accettata, il ché aiuta tantissimo. Il discorso della lotteria ogni tanto lo facciamo anche in lab, credevo fosse un “gioco” solo per scienziati. Non a caso, i tumori che ora sono più curabili sono quelli su cui la ricerca si è concentrata di più. Le famose cellule HeLa usate in tutti i laboratori del mondo sono cellule di un tumore alla cervice.
      Poi fino a 4-5 anni si vedeva tantissima ricerca sui tumori al seno mentre ora alle conferenze sta cominciando il boom di studi sul tumore al pancreas. Speriamo che tutto ciò si traduca in cure efficaci e sostanza di vita aumentata anche per questi tumori!

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      1. Non ti dico il mese che mi sono fatta tre anni fa in attesa della risonanza (a pagamento, se no, nonostante la riconosciuta massima urgenza, i mesi di attesa sarebbero stati due), quando un’ecografia fatta per tutt’altro (in buon italiano si chiama culo: mi ritrovo regolarmente a fare per puro caso un esame per qualcosa proprio nel momento in cui sta succedendo qualcos’altro di estremamente pericoloso, o potenzialmente pericoloso, che senza quell’esame non sarebbe emerso: la famosa erba cattiva, you know) ha rivelato un malloppo di una trentina di cm³ al fegato, “di natura ambigua”. Per due giorni ho fatto la spavalda, lotterò, combatterò, io sono forte… Poi sono crollata, terrore nero, perché un conto è non sapere se fra un quarto d’ora saremo vivi, altro è sapere che adesso ti fai tagliuzzare, massacrare di chemio, bombardare di radio, e fra due anni sarai comunque sottoterra. Vabbè, alla fine poi era benigno e resterà benigno, anche se devo tenerlo controllato perché se cresce troppo bisogna comunque toglierlo. Potrebbe invece degenerare quello al cervello (sempre beccato per caso cercando qualcos’altro), ma se si azzarda lo prendo a randellate sulle gengive.
        La lotteria comunque direi che è parte intrinseca della natura (che cosa, se non la lotteria, mi ha fatta sviluppare in XY invece che X0, o Morris o che so io? Con 46 cromosomi invece che 47 – come non troppo di rado capita anche a figli di genitori giovani e senza alcun fattore predisponente, tanto è vero che figli successivi sono del tutto normali?) E d’altra parte, pensa che palle una vita senza sfide da intraprendere e battaglie da combattere per raddrizzare le lotterie storte!

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      2. No, in quel contesto, ossia accostato al Turner, era proprio sbagliato, perché i soggetti X0 nella specie umana sono comunque di aspetto femminile, con caratteri sessuali secondari femminili, con almeno un abbozzo di utero e di almeno un’ovaia, insomma, sono sostanzialmente donne, difettose ma pur sempre donne, non uomini difettosi (a differenza della drosophila melanogaster che è maschio sterile – dai, fammi un applauso!)

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