Una delle funzioni essenziali di tutte le cellule è la produzione di proteine. Le proteine “primitive” costruite nel reticolo endoplasmatico vengono inviate ad un organello molto particolare specializzato nell’assemblaggio finale e nella distribuzione, l’Apparato di Golgi.
Il Golgi è fatto da tanti palloncini (cisterne) messi uno sull’altro. Le proteine entrano nelle prime cisterne, dette cis-Golgi, e poi, mano a mano che vengono modificate e perfezionate, avanzano verso l’altra estremità dell’organello, il trans-Golgi, che si occuperà di smistarle verso le loro destinazioni finali.
(A) Nello schema vediamo il Golgi in arancione che da un lato riceve le proteine dal reticolo endoplasmatico (Rough ER), e dall’altro le invia verso la membrana plasmatica, il confine esterno della cellula. (B) A destra dello schema vediamo un Golgi fotografato con un microscopio elettronico, uno strumento che permette di vedere cose piccolissime. (C) Qui vediamo due cellule, una con un Golgi normale, piccolo e compatto (a sinistra), e l’altra con un Golgi frammentato (a destra). Un modo che i ricercatori usano per capire se i Golgi sono frammentati è misurare quanto spazio occupano: un Golgi frammentato occupa più spazio.
Nonostante sia stato scoperto più di 100 anni fa, questo organello racchiude ancora molti misteri. Per esempio, in genere ha una forma molto compatta, al centro della cellula, ma nelle cellule dei tumori è spesso frammentato in tanti pezzettini sparsi dappertutto. Coincidenza?
Gli Scienziatimatti di oggi hanno osservato che cellule esposte a diversi tipi di stress avevano tutte dei Golgi frammentati. Concordi con Trenitalia nel non credere alle coincidenze, si sono chiesti se la frammentazione del Golgi potesse essere causata dallo stress.
L’organello è tenuto insieme da proteine “impalcatura”, come per esempio GM130 (sulla quale l’autore del blog ha speso un dottorato!). È lecito pensare che disturbando le proteine-impalcatura, si possa danneggiare la struttura dell’organello. Ed effettivamente i ricercatori hanno visto che interferendo con i sistemi di raccolta rifiuti delle cellule potevano far variare la quantità di GM130 e frammentare i Golgi.
Esistono due diverse compagnie di netturbini nelle nostre cellule: l’autofagia (ne abbiamo parlato qui), ed il proteasoma. In questo caso, è il proteasoma, una sorta di aspirapolvere in miniatura, che ingerisce GM130 e lo smonta, restituendo alla cellula i mattoncini (gli amminoacidi) di cui era fatto.
Gli Scienziatimatti hanno usato dei farmaci che impediscono alle proteine di uscire dal Golgi, causando quindi uno stress, ed hanno visto che i livelli di GM130 diminuivano ed i Golgi si frammentavano. Prova finale schiacciante: bloccando il proteasoma, i livelli di GM130 e la forma del Golgi non cambiavano più!
(A) In verde vediamo il Golgi ed in blu i nuclei delle cellule. Nel controllo (prima imagine a sinistra), i Golgi sono tutti piccolo e compatti, mentre dopo qualche ora di trattamento con farmaci diversi che causano Golgi-stress vediamo che i Golgi si frammentano. La linea bianca è lunga 50 µm. (B) Una tecnica chiamata western-blot ci permette di vedere quanta proteina c’è dentro le cellule. Le protein sono le bande nere che vediamo. Più la banda è nera, più proteina c’è. Vediamo che quando si usa un farmaco per causare Golgi-stress, i livelli di GM130 scendono, ma se allo stesso tempo blocchiamo il proteasoma, allora GM130 non cambia. GAPDH è una proteina i cui livelli non variano e che si può usare quindi per verificare che in ogni condizione analizzata siamo partiti dallo stesso numero di cellule e dalla stessa quantità di proteine. (C) Delle cellule che hanno una proteina del Golgi fluorescente (che può quindi essere osservata al microscopio) sono state trattate con un farmaco che causa Golgi-stress (LCG, la prima riga) ed altre sono state trattate con una sostanza di controllo, un placebo (EtOH, la linea sotto). Il farmaco ed il placebo poi sono stati tolti (washout) e si è visto che nelle cellule trattate col farmaco, dove il Golgi si era frammentato, l’organello tornava ad essere compatto (da Eisenberg-Lerner et al. 2020).
Ok, ma perché questa complicata risposta allo stress?
Se una cellula è sotto stress, significa che c’è qualcosa che non va. Quindi, prima che il problema si espanda a tutto l’organismo, meglio che questa cellula prenda provvedimenti.
Gli scienziati hanno visto che se la causa del Golgi-stress scompariva, il Golgi tornava alla sua forma normale e la cellula riprendeva a funzionare normalmente. Ma se il Golgi-stress persisteva, allora la cellula commetteva harakiri! Questo è uno dei primi sistemi reversibili che scopriamo!
Molti tumori producono un sacco di proteine in più rispetto alle cellule sane. I loro Golgi sono probabilmente già affaticati per il troppo lavoro e potrebbero quindi essere più suscettibili al Golgi-stress.
I ricercatori hanno preso allora cellule di mieloma multiplo, un tumore del sangue, e le hanno trattate con farmaci che inducono Golgi-stress. Si è così attivato un meccanismo che ha ucciso le cellule tumorali senza danneggiare le cellule normali! E somministrando questi farmaci a dei topi malati di mieloma multiplo, molti sintomi della malattia come per esempio la milza ingrossata, diminuivano drasticamente!
(A) I ricercatori hanno misurato l’area del Golgi di tantissime cellule di myeloma multiplo (cellule 5TGM1). Ogni puntino sul grafico corrisponde ad una cellula! Vediamo che le cellule che hanno ricevuto il farmaco che causa Golgi-stress (LCG) hanno Golgi mediamente più grandi (la nuvola di punti è spostata più in alto). (B) Con una tecnica chiamata FACS (Fluorescence Activated Cell Sorting), i ricercatori hanno preso tutte le cellule del midollo osseo di topi malati di mieloma multiplo. Ogni puntino colorato sul grafico corrisponde ad una cellula. Le cellule che hanno una proteina chiamata CD138 sono quelle in alto nei grafici e sono le cellule di mieloma. Le cellule che hanno invece CD19 sono a destra nei grafici e sono cellule sane (linfociti B). Vediamo che i topi trattati con il farmaco Monensin, che causa Golgi-stress, hanno meno cellule nel quadrato in alto. (C) La milza dei malati di mieloma multiplo si ingrossa molto, ma nei topi che hanno ricevuto il farmaco Monensin la milza è più piccolo, segno che la malattia è regredita! (Da Eisenberg-Lerner et al. 2020).
Un applauso agli Scienziatimatti e al loro acutissimo spirito d’osservazione!
Qui il link alla ricerca originale: 10.1038/s41467-019-14038-9
Scienziati Matti 
Occhio con quel “dottorato” esibito, che se passa di qua qualche burionofobo ti becchi anche tu dell’arrogante presuntuoso saccente intollerante egocentrico narcisista, nonché sicuramente a libro paga di qualche oscura potenza.
Passando alle cose serie, è solo il tumore che provoca quel tipo di risposta o ci sono anche altre patologie? E tutti i tipi di tumore la provocano, o solo alcuni?
PS: io la coincidenza l’ho persa per via del coronavirus che ha costretto a spostare le frecce sulla linea normale, perdendo così 40 minuti: nessuna responsabilità da parte di Trenitalia, per una volta.
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Ahah, infatti ci chiamiamo ScienziatiMatti per smorzare i toni 😉
Comunque una volta in un post su Facebook mi è successo davvero di essere additato come servo di BigPharma! Accidenti, se avessi saputo che pagavano extra per fare quello che faccio tutti i giorni magari ora avrei anche dei soldi in tasca!
La frammentazione del Golgi è osservata spesso nelle malattie neurodegenerative come Alzheimer e Parkinson. Diciamo che la maggior parte di chi studia Golgi ora sta andando in quella direzione. I tumori più sensibili sono probabilmente quelli in cui le cellule secernono un sacco di proteine, come appunto alcuni tumori del sangue. A naso, direi che anche i tumori endocrini potrebbero attivare questo meccanismo. Ma in altri tumori (tumore al seno, per esempio) i Golgi sono belli intatti, quindi mi sa che questa risposta resta confinata ad alcuni casi ed ancora una volta i dati ci dicono che purtroppo non si può trovare una cura universale per tutti i tipi diversi di tumori.
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? Come sarebbe che non si può trovare una cura universale per tutti i tipi di tumori?! Ma se lo sanno tutti che da trent’anni è stata scoperta un’erba che ne cura il 90%! C’è scritto anche su FB da mio cugino – che purtroppo non è il cuggino delle battute ma proprio un cugino vero, che di mestiere fa il guaritore – che naturalmente ti spiega che BigPharma non vuole che si sappia per non perdere i suoi guadagni. Perché è perfettamente logico che la famigerata istituzione, il cui unico scopo è il guadagno, preferisca lasciarti crepare di tumore nel giro di un paio d’anni piuttosto che guarirti vendendoti l’erbetta a mille euro al carato e poi continuare a guadagnare su di te per altri quarant’anni ogni volta che ti viene la tosse il raffreddore il mal di denti la cacarella che poi si tira dietro anche le emorroidi infiammate. Quanto al signore cui ho accennato nel commento precedente, in una recente discussione mi sono stati regalati questi due commenti:
La primadonna dei vaccini, assurta qualche anno fa alla gloria delle cronache per aver detto delle banalita’ che conosce anche uno specializzando di medicina, puntava ad una poltrona nel PD. Adesso se ne stara’ tranquillo per un po’.
(in risposta alla domanda: quali banalità?) Il tipo in questione se la tira manco fosse Jonas Salk mentre non fa altro che spiegare delle verità ovvie (tipo che i vaccini servono).
Al primo ho risposto, al secondo no, perché sono una vecchia signora e più di quel tanto non ce la faccio ad abbassarmi.
Tornando a bomba, che cosa si intende esattamente, in questo contesto, per “stress”?
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Grazie per questa domanda!! In effetti ci ho pensato un po’ prima di scrivere la parola stress perché in biologia è un contenitore pieno di significati e speravo appunto che saltasse fuori la curiosità.
Stress in biologia è qualsiasi condizione che disturba lo stato di normalità, l’equilibrio nel quale sono le cellule.
Stress non è necessariamente sinonimo di malattia. Per esempio, un innalzamento dei livelli di zucchero nel sangue è uno stress per le cellule del pancreas che cominciano a produrre insulina per ripristinare l’equilibrio.
Nel contesto dell’articolo, i ricercatori bloccano il normale percorso delle proteine dal Golgi al resto della cellula. In questo modo si causa un “ingorgo” che fa gonfiare il Golgi e che viene letto come situazione anormale, quindi “stress”, dalle cellule. Questo succede nella vita reale quando le cellule devono produrre troppe proteine tutte insieme e quindi i Golgi sono sovraccarichi di lavoro.
Risposte possibili per tornare alla normalità sono il riassorbimento del Golgi nel compartimento da cui arrivano le proteine (il reticolo endoplasmatico), oppure questo nuovo meccanismo di degradazione locale dell’organello.
Proprio perché gli stress possono essere anche fisiologici, e la linea di demarcazione tra fisiologico e patologico è spesso sottile, è interessante che il meccanismo descritto in questo articolo sia reversibile. La cellula in pratica si prende il tempo di distinguere tra stress fisiologici (che richiedono una risposta temporanea) e stress patologici (che portano alla morte della cellula).
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Grazie!
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