Corsa ad ostacoli contro i tumori

Pronti, partenza, via!

Gli scienziatimatti di oggi hanno dato il via ad una corsa ad ostacoli dove le concorrenti sono cellule di tumori del seno o della pelle.

Il percorso è stato sapientemente costruito dalle mani dei ricercatori con l’intento di mimare quello che succede nel corpo umano quando una cellula si stacca dal tumore per andare a formare una metastasi. La cellula pioniera si troverà in un ambiente nuovo, lo spazio interstiziale, pieno di liane (fibre di collagene) e cunicoli contorti in cui bisogna fare le acrobazie per riuscire a muoversi. Per fortuna, nella maggior parte dei casi, la cellula resterà impantanata in questa giungla e morirà. Ma sappiamo purtroppo che le metastasi esistono, ed anzi spesso sono più pericolose dei tumori primari.

L’idea dei ricercatori è stata perciò di selezionare le cellule vincitrici della corsa ad ostacoli, quelle che nel corpo avrebbero formato delle metastasi, per capire cosa le rendeva più atletiche delle altre cellule tumorali.

1. Le cellule provano a passare attraverso dei passaggi molto stretti. 2. La cellula prova a tastare il passaggio per capire se può farcela ad attraversarlo e poi prova a strizzarsi (3), ma se il nucleo non passa, non c’è niente da fare e la cellula tornerà indietro. 4. La cellula prova a deformare il nucleo. Se il nucleo si deforma troppo, esplode e la cellula muore. Se invece il nucleo passa, allora la cellula ce l’ha fatta ed ha vinto la gara (5).
I ricercatori hanno confrontato le cellule in 1. con le cellule in 5.

Le cellule campionesse erano mediamente più piccole delle altre, cosa che spiegherebbe la loro abilità ad insinuarsi negli stretti cunicoli che erano gli ostacoli della corsa.

Ma la dimensione della cellula non è troppo importante dal momento che una cellula può strizzarsi per passare attraverso pertugi microscopici. Invece il nucleo, il contenitore del DNA, non può essere schiacciato troppo e quindi le sue dimensioni sono in genere determinanti. Stranamente, i nuclei delle cellule super-atletiche erano di dimensioni simili a quelli delle altre cellule e, per di più, erano più rigidi, quindi meno deformabili!

Il citoscheletro (l’equivalente dei nostri tendini, muscoli ed ossa) delle cellule atlete era però molto diverso da quello delle altre cellule e questo rendeva le cellule campionesse molto più flessibili e soffici delle altre.

In bianco vediamo l’actina, un componente del citoscheletro delle cellule. In rosso una proteina chiamata FAK, un altro componente del citoscheletro. Vediamo che le cellule “atlete” (nella colonna di destra) hanno molte meno fibre bianche rispetto alle cellule nella colonna di sinistra.
La riga bianca indica una lunghezza di 5 µm. (figura adattata da Rudzka et al. 2019)

Per capire cosa causasse questa differenza, le cellule atlete sono state analizzate con una tecnica che è in grado di dirci quali geni sono accesi e quali spenti (RNA-seq).

La serie di eventi scritta qui sotto viene chiamata il dogma della biologia perché in genere (in genere, non sempre!) funziona così: le cellule leggono il prezioso DNA nel nucleo, ne copiano delle parti sull’RNA, e spediscono gli RNA fuori dal nucleo dove servono da istruzioni per costruire le proteine.
DNA → RNA → Proteine

Gli Scienziatimatti si sono accorti così che una proteina risultava particolarmente attiva nelle cellule atlete. Questa proteina si chiama ERK ed è una vecchia conoscenza per gli oncologi; infatti è superattivata nella stragrande maggioranza dei tumori.

Si è sempre pensato che ERK dicesse alle cellule di dividersi (proliferare), facendo così crescere i tumori. Gli scienziatimatti hanno scoperto che in più, ERK fa diventare più soffici le cellule, rendendole più brave a metastatizzare.

Spegnendo ERK nelle cellule atletiche il loro citoscheletro tornava normale e le cellule tornavano ad essere rigide nei movimenti e poco atletiche.

Le cellule che ricevono la medicina in grado di spegnere il segnale di ERK tornano ad avere le fibre di actina dappertutto e la proteina FAK ai lati come le cellule non selezionate che abbiamo visto nell’immagine precedente (Rudzka et al. 2019)

Purtroppo i tumori si adattano in fretta alle terapie contro ERK ed acquisiscono delle resistenze che li rendono immuni a queste medicine. Quindi sarà necessario studiare nuovi metodi per spegnere questo segnale, ma da oggi lo si potrà fare con una certezza in più: che le nuove terapie potranno essere efficaci anche nel combattere le metastasi.

Qui il link alla ricerca originale: https://jcs.biologists.org/content/132/11/jcs224071